香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）公共衞生學院的研究團隊，透過分析英國生物樣本庫 (UK Biobank) 中逾30萬名歐洲血統參加者的隊列研究數據，以基因證據證明治療二型糖尿病的藥物甲福明 (metformin) 可能有助健康地老化 (healthy ageing) 。是項概念驗證研究支持甲福明重新定位為「健康長壽藥物」，並作進一步臨床研究。研究結果已於老年病學和老年學領域的權威同行評審國際期刊《刺針：健康長壽》(The Lancet Healthy Longevity) 發表（按此瀏覽期刊文章）。

背景
甲福明是治療二型糖尿病的一線藥物。愈來愈多證據顯示甲福明除了可穩定血糖外，亦可能有助促進老年健康。然而，早期以觀察為主的研究可能存在偏差，而甲福明作為健康長壽藥物的概念亦已開展臨床試驗階段，不少基因研究也指出甲福明或可預防癌症和阿茲海默症這些與衰老相關的疾病。^1,2為了探討甲福明於老年健康的作用，研究團隊利用遺傳學的藥物靶點孟德爾隨機化方法 (drug-target Mendelian randomisation)，了解甲福明與衰老相關生物標記的影響。由於基因變異是在人類受孕時隨機分配的，孟德爾隨機化方法相比傳統藥物流行病學研究較少偏差，以求證甲福明能否有助健康地長壽。

研究方法和結果
研究利用英國生物樣本庫中321,412名英國白人參加者的有效基因組及表型數據。研究團隊首先釐訂與衰老相關的指標，包括結合實際年齡及九項臨床指標的「表型年齡」數據及白細胞端粒長度，從英國生物樣本庫和其他基因組聯盟Genotype-Tissue Expression (GTEx) 的數據，運用孟德爾隨機化和共定位等統計方法，找出與甲福明相關的蛋白質基因變異，從而了解甲福明對不同衰老生物標記的效果。同時，研究團隊亦利用傳統觀察性研究的「傾向評分匹配」方法，將只服用甲福明患者的衰老生物標誌物與服用其他糖尿病藥物患者作比較。

研究發現，甲福明靶點GPD1³引致的糖化血紅素 (HbA1c) 下降與較低的表型年齡和較長的白細胞端粒長度相關，而甲福明靶點AMPKγ2 (PRKAG2)⁴ 引致的糖化血紅素下降只與較低的表型年齡相關。結果顯示甲福明對衰老生物標誌物的影響可能部分歸功於其降糖的特性。「傾向評分匹配」分析亦核實了這些基於遺傳分析的發現。

研究意義
甲福明是一種價格相宜且已核實為安全的藥物，世界衞生組織 (WHO) 早已將其納入「基本藥物標準清單 (Model Lists of Essential Medicines) 」中。此項藥物靶點孟德爾隨機化研究提供基因證據，鼓勵學界進一步探索這種安全且價格合理的藥物能否賦予新的用途，作促進老年健康之用。港大醫學院公共衞生學院助理教授（研究）駱珊博士稱：「愈來愈多證據顯示甲福明可能可透過非降糖途徑發揮作用。運用大數據方法和不同組學數據有助我們了解甲福明的運作機制，從而可更全面地評估其『老藥新用』的潛力。」

是項研究發現可能預示了以甲福明抗衰老計劃 (TAME，Targeting Ageing with Metformin) 的臨床試驗結果。TAME乃是美國食品藥物管理局 (FDA) 首項批准在人體研究甲福明對長壽方面影響的抗衰老研究，目前臨床試驗仍處於籌備階段。港大醫學院公共衞生學院助理教授歐陽兆倫博士表示：「我們的研究證明利用大規模流行病學研究和基因組數據來評估『老藥新用』是可行的。類似的基因驗證研究將有助提高日後臨床試驗的成功率。」

關於研究團隊
此項研究由港大醫學院公共衞生學院助理教授歐陽兆倫博士及助理教授（研究）駱珊博士帶領。研究團隊成員包括港大醫學院羅肇群簡寶玲基金教授席（藥劑學）、藥理及藥劑學系系主任、藥物安全應用及研究中心總監及醫衞大數據深析實驗室 (D²4H) 首席科學家黃志基教授；港大醫學院護理學院及公共衞生學院聯合聘任助理教授及D²4H聯合首席研究員徐詩鈴博士；中國上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院鄭捷教授；香港量子人工智能實驗室技術轉移總監黃園；以及港大醫學院公共衞生學院名譽副教授及組長（慢性病與環球衞生）舒菱 (Mary Schooling) 博士。

鳴謝
是項研究獲美國國家醫學院健康長壽催化創新獎（香港）全力贊助，部分由香港大學基礎研究種子基金支持。研究團隊亦謹此感謝香港大學圖書館開放獲取作者基金 (Open Access Author Fund) 的支持。

[1] Luo S, Schooling CM, Wong ICK, Au Yeung SL. Evaluating the impact of AMPK activation, a target of metformin, on risk of cardiovascular diseases and cancer in the UK Biobank: a Mendelian randomisation study. Diabetologia 2020; 63: 2349–58.
[2] Zheng J, Xu M, Walker V, Yuan J, Korologou-Linden R, Robinson J, Huang P, Burgess S, Au Yeung SL, Luo S, Holmes MV, Smith GD, Ning G, Wang W, Gaunt TR, Bi Y. Evaluating the efficacy and mechanism of metformin targets on reducing Alzheimer’s disease risk in the general population: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2022; 65: 1664-1675.
[3] Glycerol-3-phosphate dehydrogenase [NAD(+)], cytoplasmic (GPD1) protein is encoded by GPD1.
[4] AMP-activated protein kinase, gamma-2 subunit (AMPKγ2) is encoded by PRKAG2.

關於香港大學李嘉誠醫學院公共衞生學院
香港大學李嘉誠醫學院公共衞生學院（港大醫學院公共衞生學院）在公共衞生教育及科研方面有多年經驗，成就卓越。港大公共衞生學院的傳染病及非傳染性疾病的研究工作在國際間舉足輕重， 對改善本地和全球個人和人口健康有非常重大的貢獻。此外，港大公共衞生學院乃頂尖的科研和教學中心，對流行性感冒及其他新發病毒的教育工作不遺餘力，亦致力於與傳染病及非傳染性疾病的控制、控煙、空氣污染、心理腫瘤學、行為科學、運動科學、生命歷程流行病學、人口精神健康、醫療經濟效益、醫療服務規劃及管理等有關的研究工作。當中不少研究更獲本地、國內以至國際組織（如美國食品藥物管理局，加拿大衞生部及世界衞生組織）認同，納入其公共衞生政策當中。

關於英國生物樣本庫
英國生物樣本庫是一個大型的生物醫學數據庫，其研究資源以不記名的方式收集了 50 萬名英國參加者的遺傳數據、生活方式和健康資料。該樣本庫儲存了參加者的血液樣本、心臟和大腦掃描以及遺傳數據，供全球從事符合公共利益健康相關研究及經批核的研究人員使用。